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Traduction

nImpact des soins médicaux, y compris de l’utilisation d’agents anti-infectieux, sur le pronostic des patients hospitalisés en COVID-19 au fil du temps

Résumé
Introduction
L’intérêt des agents anti-infectieux pour la COVD-19 a donné des résultats divergents. Cependant, il n’existe aucune évaluation de l’impact des changements de pratiques sur le pronostic dans le temps.

Méthodes
Etude rétrospective, en centre unique, menée du 5 mars au 25 avril 2020, auprès d’adultes hospitalisés dans un service de médecine pour un COVID-19. Les caractéristiques des patients ont été comparées entre 2 périodes (avant/après le 19 mars) en tenant compte des directives françaises émises par les sociétés savantes. L’objectif de l’étude était d’évaluer l’impact des soins médicaux sur les résultats défavorables, à savoir l’admission en unité de soins intensifs (USI) et/ou le décès.

Résultats
Cent trente-deux patients ont été admis, l’âge moyen était de 59,0 ± 16,3 ans, le niveau moyen de PCR était de 84,0 ± 71,1 mg/L, 46% avaient un nombre de lymphocytes inférieur à 1000/mm3. Lorsqu’ils étaient prescrits, les agents anti-infectieux étaient le lopinavir-ritonavir (n=12), l’azithromycine (AZI) (n=28) et l’AZI combiné à l’hydroxychloroquine (HCQ) (n=52). Entre les 2 périodes, nous avons noté une diminution significative des admissions en USI, de 43% à 12% (p<0,0001). Les délais avant le transfert dans l’USI étaient similaires entre les périodes (p=0,86). Les CT-scans pulmonaires étaient significativement plus nombreux (de 50% à 90%, p<0,0001), car la dépendance à l’oxygène (53% contre 80%, p=0,001) et la prescription d’AZI±HCQ (de 25% à 76%, p<0,0001) étaient plus importantes au fil du temps. Des analyses multivariées ont montré une réduction des résultats défavorables chez les patients recevant de l’AZI±HCQ (HR=0,45, 95%IC [0,21-0,97], p=0,04), en particulier parmi une catégorie identifiée de personnes (lymphocyte≥1000/mm3 ou CRP≥100 mg/L).

Conclusion
La présente étude a révélé une diminution significative de l’admission aux soins intensifs au fil du temps, probablement liée à de multiples facteurs, notamment une meilleure indication de la tomodensitométrie pulmonaire, de l’oxygénothérapie et une prescription appropriée d’agents anti-infectieux.

Mots-clés
Azithromycine-Hydroxychloroquine, Covide-19Pneumonie


1. Introduction
La gestion et les soins médicaux de la pneumonie COVID-19 chez les patients hospitalisés font encore l’objet de débats, notamment parce que les données concernant un pathogène émergent évoluent constamment dans le temps et d’un pays à l’autre. De nombreuses thérapies, dont l’oxygène, les agents anti-infectieux et les corticostéroïdes, ont été proposées.

Historiquement, Gautret et al. [1,2] et Million et al. [3] ont observé à Marseille (France) qu’une thérapie combinée utilisant l’hydroxychloroquine (HCQ) et l’azithromycine (AZI) pourrait potentiellement réduire l’excrétion virale et l’incidence de la pneumonie COVID-19. Parallèlement, une étude d’observation menée par Mahevas et al [4] évaluant la seule HCQ prescrite en milieu hospitalier, n’a montré aucun impact de la HCQ sur le taux de transfert en unité de soins intensifs (USI) et/ou sur la mortalité. Cette étude est en accord avec une publication publiée aux États-Unis par Geleris et al [5] qui a conclu que l’administration de la HCQ n’était pas associée à un risque d’intubation ou de décès fortement réduit.

Il est intéressant de noter que bien que les corticostéroïdes aient été considérés comme potentiellement nocifs dans la prise en charge précoce des patients infectés par COVID-19 [6], l’essai RECOVERY (NCT04381936) a indiqué que la dexaméthasone pouvait réduire le taux de mortalité jusqu’à 30 % chez les patients gravement malades admis pour une pneumonie COVID-19 et n’a révélé aucun intérêt de la HCQ (données non publiées), tandis que le bras azithromycine est toujours en cours d’investigation. Très récemment, une étude multicentrique aux États-Unis a relancé le débat sur l’efficacité de la QCG avec ou sans AZI [7]. De plus, les thérapies antivirales, notamment le lopinavir-ritonavir, n’ont révélé aucun bénéfice par rapport aux soins standards dans un grand essai randomisé [8], alors que le remdesivir a montré une réduction du temps avant l’amélioration clinique dans deux essais mais aucun impact significatif sur la mortalité [9,10].

Dans l’ensemble, ces rapports ont soulevé des inquiétudes quant au véritable intérêt des agents anti-infectieux dans la pneumonie COVID-19 dans un contexte où les pratiques médicales entre ces différentes études sont hétérogènes et ont évolué au fil du temps. En effet, en l’absence d’une recommandation claire pour le début du traitement, il est difficile de supposer ou d’invalider l’effet des agents anti-infectieux sur le pronostic des patients atteints de COVID-19.

À notre connaissance, il n’existe pas d’évaluation dans le temps des changements de pratiques, y compris des agents anti-infectieux, et de leur impact sur le pronostic des patients admis dans un service médical pour une pneumonie COVID-19. Compte tenu des controverses, nous avons évalué rétrospectivement les facteurs potentiels associés à une issue défavorable, à savoir l’admission dans une unité de soins intensifs et/ou le décès, au cours de cette première vague de l’épidémie.

2. Méthodes
2.1. Paramètres
Nous avons réalisé un centre unique et une étude rétrospective, du 5 mars au 25 avril 2020, concernant les adultes admis dans nos services de médecine dans un hôpital universitaire tertiaire, à savoir l’hôpital Raymond Poincaré (AP-HP), à Garches, en France.

Nous avons inclus tous les adultes admis en médecine pour une infection COVID-19 confirmée par RT-PCR SRAS-CoV-2 et/ou un CT-scan pulmonaire compatible. Les critères d’exclusion étaient : i) les patients directement admis dans une unité de soins intensifs ; ii) les patients sortis de l’unité de soins intensifs pour être placés dans un service de médecine ; iii) l’opposition à la collecte de données exprimée par le patient.

2.2. Collecte des données
Les données suivantes ont été recueillies à partir des dossiers médicaux des patients :

Caractéristiques du patient : âge, sexe, diabète, facteurs de risque cardiovasculaire, tabagisme, obésité, maladie pulmonaire chronique, indice de comorbidité de Charlson (ICC) [11],


Caractéristiques de l’infection : délai entre l’apparition des symptômes et l’admission, présence d’une surinfection, protéine C-réactive (PCR) et numération des globules blancs (GB) à l’admission, pourcentage de lésions pulmonaires au scanner si applicable, PCR positive amplifiant le gène du bêtacoronavirus E et le gène RdRp du SRAS-CoV-2 sur un écouvillon nasopharyngien ou des crachats,


Caractéristiques du traitement : nécessitant un soutien des soins intensifs avec une ventilation invasive et des stratégies thérapeutiques associées (par exemple, oxygène, agents anti-infectieux),


Le critère d’évaluation a été défini comme un résultat défavorable évalué par l’exigence d’un transfert en USI pour une ventilation invasive et/ou un décès dans les 30 jours,


Les patients étaient suivis jusqu’à leur sortie de l’hôpital. Après leur sortie, les patients ont été suivis pendant 30 jours par la télémédecine via la plateforme française covidom [12],


Variables dérivées : la lymphocytopénie modérée a été basée sur un comptage des lymphocytes avec un seuil à 1000/mm3 et l’inflammation systémique élevée a été définie comme un seuil de PCR ≥ 100 mg/L.

2.3. Stratégies de traitement
Tous les patients ayant besoin d’oxygène ont reçu systématiquement un bêta-lactame pendant au moins 5 jours, en utilisant de préférence la ceftriaxone ou la céfotaxime pour traiter une éventuelle super-infection.

Les patients étaient éligibles à un agent anti-infectieux supposé efficace contre COVID-19 (HCQ, AZI, lopinavir-ritonavir), indépendamment des anomalies biologiques et compte tenu des indications suivantes : i) patient présentant une pneumonie clinique confirmée par PCR du SRAS-CoV-2, nécessitant une oxygénothérapie (indépendamment des résultats du CT scan) ; ii) forte suspicion de pneumonie COVID-19 compte tenu de la présentation clinique et/ou du CT scan pulmonaire montrant une opacité de verre au sol affectant ≥ 10% de l’ensemble du parenchyme.

Les patients ont été classés comme recevant un agent anti-infectieux après avoir reçu au moins une dose. Les patients qui ont reçu du lopinavir-ritonavir n’ont été classés dans aucun groupe de traitement, considérant que ce médicament antiviral ne présentait aucun avantage pour le traitement de la COVID-19 [7].

Avant l’instauration du traitement à l’HCQ ou à l’AZI, les patients ont systématiquement passé un électrocardiogramme (ECG) pour évaluer l’intervalle QT corrigé à l’aide de la formule de Framingham, et ont été suivis 2 fois par semaine pendant tout le traitement, ainsi que les niveaux de potassium sérique. Une dose de charge au jour 1 avec 800 mg/jour a été administrée, suivie d’une dose d’entretien de 400 mg/jour jusqu’à 600 mg/jour en cas d’obésité (indice de masse corporelle (IMC) > 30) pendant un total de 10 jours. En outre, 500 mg d’azithromycine ont été prescrits le premier jour, suivis de 250 mg pendant 4 jours. Les patients ont été informés que l’HCQ et le lopinavir-ritonavir étaient actuellement non autorisés pour le traitement de la pneumonie COVID-19 jusqu’au 25 mars 2020 en France, où le décret ministériel n°2020-314 a autorisé la prescription hospitalière d’HCQ dans cette indication particulière. En cas de refus de la prescription de HCQ ou de contre-indication (par ECG ou interactions médicamenteuses), celle-ci était notée dans le dossier médical et les patients ne recevaient pas de HCQ.

2.4. Objectif
L’objectif de l’étude était de décrire les soins médicaux dans le temps (oxygénothérapie, agents anti-infectieux, scanner pulmonaire) et de déterminer si des facteurs potentiels étaient liés à une issue défavorable (transfert en USI et/ou décès).

2.5. Analyse statistique
Les statistiques descriptives sont présentées sous forme de comptes et de pourcentages, ou de moyennes et d’écarts-types, les données continues biaisées étant résumées sous forme de médianes et d’intervalles interquartiles.

Deux périodes ont été définies, les deux premières semaines (du 5 au 19 mars) et les périodes suivantes où les pratiques sont devenues plus standardisées (du 20 mars au 25 avril) en tenant compte des directives françaises COVID-19 émises par les sociétés savantes concernant la prise en charge des patients en soins intensifs [13]. Les patients ont été regroupés en fonction de ces deux périodes et comparés. Un test de Student (variance égale) ou un test t de Welche Satterthwaite (variance inégale) a été utilisé pour analyser les variables quantitatives, un test de Mantel-Haenszel Chi-Square a été utilisé pour analyser les variables qualitatives et le test exact de Fisher a été utilisé lorsque la taille des échantillons était petite (n<5).

Des moyennes mobiles sur 15 jours ont été tracées pour décrire l’évolution de la gestion des soins dans le temps à l’aide de la formule suivante :

 

Le délai d’achèvement a été calculé à partir de la date d’hospitalisation jusqu’à la date de l’issue défavorable ou de la sortie de l’hôpital. Deux modèles de risques proportionnels de Cox ont été utilisés pour estimer les ratios de risque (HR) pour les résultats défavorables associés aux soins médicaux, après ajustement des facteurs de risque et d’un paramètre biologique (l’un comprenait le nombre de lymphocytes et l’autre le niveau de CRP). Les facteurs potentiels inclus étaient les CCI (y compris l’âge), l’obésité, le débit d’oxygène et le traitement. Les interactions entre le traitement et la numération lymphocytaire ou le niveau de CRP ont été testées et des courbes de Kaplan-Meier ont été tracées pour évaluer les résultats défavorables de l’admission en fonction de ces paramètres biologiques.

La signification statistique a été fixée à 0,05 (test bilatéral). Tous les calculs statistiques ont été effectués à l’aide du logiciel R version 4.2.0.

2.6. Respect des normes éthiques
Toutes les procédures effectuées dans le cadre d’études impliquant des participants humains étaient conformes aux normes éthiques et à la Déclaration d’Helsinki de 1964 et à ses amendements ultérieurs ou à des normes éthiques comparables. Cette étude a été approuvée par le CESREES/Health Data Hub par le comité d’éthique (MR1811190620) et est enregistrée sur ClinicalTrials.gov (NCT04453501). Dans le cadre d’une étude anonyme et rétrospective, une lettre de non-opposition et d’information a été envoyée aux participants par la suite.

3. Résultats
3.1. Description de la population
Entre le 5 mars et le 25 avril 2020, 132 patients atteints de Covid-19 ont été hospitalisés. Au départ, l’âge moyen était de 59,0 ± 16,3 ans, dont 64 % d’hommes. Parmi eux, 11 % étaient obèses (IMC>30), 22 % étaient fumeurs, 23 % avaient une ICC > 5 et 46 % avaient un nombre de lymphocytes <1000/mm3. Le niveau moyen de PCR était de 84,0 ± 71,1 mg/L, 46 % d’entre eux ayant un niveau supérieur à 100 mg/L. Soixante-douze pour cent des patients étaient dépendants de l’oxygène à l’admission, avec 8 % des patients ayant une thérapie de débit d’oxygène supérieure à 5 L/min. Parmi les patients qui ont subi un scanner pulmonaire, 83% avaient des lésions pulmonaires compatibles avec le COVID-19 supérieures à 10% de l’ensemble du parenchyme. La RT-PCR du SRAS-CoV-2 était positive dans 95,5 % des cas (n=126).

3.2. Stratégies de traitement
Au total, 92 (70%) patients ont reçu un agent anti-infectieux. Parmi eux, 12 (13%) ont reçu du lopinavir-ritonavir, 28 (29%) de l’azithromycine (AZI) et 52 (55%) de l’AZI combinée avec le HCQ (tableau S1 dans les données supplémentaires). Le délai moyen entre l’admission et le début du traitement était de 0,7 +/- 1,5 jour. De plus, le délai avant le début du traitement était similaire entre la première et la deuxième période (1,3 +/- 1,9 jours contre 0,8 +/- 1,1 jours, p=0,46). Il est à noter qu’un seul patient du groupe sans traitement a reçu après 14 jours d’hospitalisation une courte cure de corticostéroïdes par voie orale.

Au cours de la première période, 40 (30%) patients ont été hospitalisés, tandis que 92 (70%) ont été admis par la suite. Il y a eu beaucoup plus de patients dépendants de l’oxygène hospitalisés pendant la deuxième période que pendant la première (80% contre 53%, p=0,001). De plus, un nombre significativement plus élevé de CT scan pulmonaire a été observé dans le temps entre les périodes d’hospitalisation de 50 % à 90 % (p<0,0001), indépendamment de la gravité du CT scan (Tableau 1). Parallèlement, la prescription d’AZI, combinée ou non à la QHC, a augmenté au fil du temps, de 25% à 76% entre les 2 périodes (p<0,0001) (Figure 1).

Characteristics at baseline In first period In second period p value
N= 40 N= 92
Age (year) — mean ± SD 62.17 ± 15.24 57.59 ± 16.64 0.13
Sex (M) — no. (%) 26 (58) 59 (64) 0.99
Obesity — no. (%) 2 (4) 13 (14) 0.22
Smoking (yes) — no. (%) 13 (29) 16 (17) 0.09
CCI* — no. (%)
 0 4 (10) 20 (22) 0.38
 1-2 14 (35) 33 (36)
 3-4 11 (28) 20 (22)
 ≥5 11 (28) 19 (21)
Pulmonary CT scan — no. (%) 20 (50) 83 (90) <0.0001
 Normal 2 (10) 5 (6) 0.46
 Limited 6 (30) 11 (13)
Mild 0 (0) 24 (29)
 Moderate 9 (45) 32 (39)
 Severe 3 (15) 11 (13)
Lymphocyte count < 1000/mm3 — no. (%) 17 (42) 54 (59) 0.13
PMN count >8000/mm3 5 (13) 9 (10) 0.64
CRP mg/L — mean ± SD 84.59 ± 70.31 83.70 ± 71.86 0.95
Oxygen (yes) — no. (%) 21 (53) 74 (80) 0.001
≤2L/min 10 (48) 38 (51) 0.55
2 – 5 L/min 10 (48) 27 (36)
>5 L/min 1 (5) 9 (12)
Treatment strategies — no. (%)
No treatment 30 (75) 22 (24) <0.0001
AZI ± HCQ 10 (25) 70 (76)


Dans la première période est définie entre 03/05 à 03/19.


Dans la deuxième période est définie entre 03/20 à 04/25 ; AZI, Azithromycine ; HCQ, Hydroxychloroquine ; N, nombre ; %, pourcentage ; SD, écart-type ; M, hommes ; Obésité avec indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m².


CCI, indice de comorbidité de Charlson ; PMN, leucocyte polymorphonucléaire ; CRP, protéine c-réactive ; CT : tomographie assistée par ordinateur ; CT scan pulmonaire catégorie normale [0%], limitée <10%, légère 10% – 25%, modérée 25% – 50%, sévère >50% ; Un test de Student (variance égale) ou un test t de Welche-Satterthwaite (variance inégale) a été utilisé pour analyser les variables quantitatives, un test du chi carré de Mantel-Haenszel a été utilisé pour analyser les variables qualitatives et le test exact de Fisher a été utilisé lorsque les tailles des échantillons étaient petites (<5). Le test est significatif (p<0,05).

Figure 1

Figure 1. Évolution de la prise en charge médicale des patients COVID-19 du 5 mars au 25 avril.

A noter que parmi les patients qui n’ont pas reçu de HCQ, 5 avaient une contre-indication cardiaque et 2 ont refusé d’être traités avec cette molécule. Au cours du traitement par l’AZI en association avec la HCQ, nous ne signalons qu’un seul patient qui a présenté un événement indésirable (un allongement de l’intervalle QT sur l’ECG sans événement clinique) qui a entraîné l’arrêt de la HCQ dans les 48 heures, et qui est passé à l’azithromycine seule.

3.3. Issue défavorable (admission en USI ou décès)
Au total, 28 (21%) patients ont eu une issue défavorable, parmi lesquels 26 (93%) ont été transférés aux soins intensifs et 2 (7%) sont morts sans avoir été transférés aux soins intensifs. Le délai moyen entre l’hospitalisation et l’admission aux soins intensifs était de 2,45 ± 1,45 jours (2,4 ± 1,5 jours pendant la première période contre 2,4 ± 1,6 jours pendant la seconde, p=0,86). Une tendance à la baisse de la fréquence des admissions aux soins intensifs a été observée, de 43 % pendant la première période à 12 % pendant la seconde (p<0,0001) (figure 1).

3.4. Facteurs potentiels associés à une issue défavorable
Dans l’ensemble, le risque de décès ou d’admission aux soins intensifs était significativement lié au débit d’oxygène (p<0,001) et au nombre de lymphocytes dans un premier modèle (c’est-à-dire nombre de lymphocytes<1000/mm3) (HR=4,90, 95% CI [1,95 – 12,3], p=0,0007) ou à une forte inflammation systémique dans un second modèle (c’est-à-dire CRP ≥ 100 mg/L) (HR=2,78, 95% CI [1,00 – 5,23], p=0,05). De plus, nous avons observé une relation entre un résultat favorable et l’utilisation de l’AZI, combinée ou non avec la HCQ, par rapport aux patients sans aucun traitement (p=0,04) (Tableau 2).

Table 2. Potential factors associated to unfavorable outcome: Cox model regression

Variables n/N Univariate model Multivariate model 1 Multivariate model 2
HR [IC95%] p value HR [IC95%] p value HR [IC95%] p value
Adjusted on ICC, obesity, O2, lymphocyte count and treatments Adjusted on ICC, obesity,O2 CRP and treatments
Characteristics at baseline
Age (years) 132/132 1.02 [1.00 – 1.05] 0.07
Sex (M) 85/132 0.86 [0.40 – 1.85] 0.71
Obesity (yes) 15/132 0.27 [0.04 – 1.98] 0.20 0.47 [0.06- 3.63] 0.47 0.44 [0.06 – 3.45] 0.43
Smoking (yes) 29/132 1.00 [0.41 – 2.48] 0.99
CCI*
0 24/132 1* 0.39 1* 0.97 1 0.73
1-2 47/132 0.88 [0.26 – 3.00] 0.83 1.05 [0.29 – 3.87] 0.47 1.10 [0.31 – 3.92] 0.89
3-4 31/132 1.88 [0.58 – 6.12] 0.29 1.30 [0.37 – 4.54] 0.68 1.74 [0.52 – 5.81] 0.37
≥5 30/132 1.63 [0.49 – 5.43] 0.42 1.10 [0.32 – 3.75] 0.87 1.08 [0.32 – 3.71] 0.90
PMN count≥8000/mm3 14/132 1.42 [0.49 – 4.10] 0.52
Lymphocyte count < 1000/mm3 71/132 4.91 [1.99 – 12.1] 0.0006 4.90 [1.95 – 12.3] 0.0007
CRP ≥100 mg/L 85/132 2.86 [1.35 – 6.05] 0.006 2.78 [1.00 – 5.23] 0.05
Treatment strategies
Oxygen (L/min) 1.20 [1.10 – 1.31] <0.0001 1.25 [1.13 – 1.38] <0.0001 1.20 [1.08 – 1.32] 0.0005
No treatment and 52/132 1* 1* 1*
AZI ± HCQ 80/132 0.63 [0.30 – 1.23] 0.23 0.45 [0.21 – 0.97] 0.04 0.42 [0.18 – 0.95] 0.04

n/N nombre/total ; 1* indique la catégorie de référence ; HR, rapport de danger ; CI, intervalle de confiance ; NS, non significatif (p> 0. 05) ; PMN, polymorphonucléaire ; *CCI, l’indice de comorbidité de Charlson ; CRP, protéine réactive C ; AZI, azithromycine ; HCQ, hydroxychloroquine ; Aucun traitement défini comme les patients n’ayant pas eu de traitement ou le lopinavir-ritonavir ; La régression multivariée du modèle de Cox a été utilisée pour identifier les facteurs potentiels associés à une issue défavorable (admission en USI ou décès après USI), ajustée sur les groupes CCI (y compris l’âge), obésité, oxygène et stratégies de traitement selon la CRP.

3.5. Résultat défavorable en fonction des paramètres biologiques (courbes de Kaplan Meier)
Il y a eu une interaction significative entre le traitement et le niveau de PCR (p=0,02) et à la limite de la signification statistique pour le nombre de lymphocytes (p=0,06), ce qui justifie une analyse de sous-groupe. Dans l’analyse univariée, les patients qui ont bénéficié de l’AZI, combinée ou non à la HCQ avec un nombre de lymphocytes ≥ 1000/mm3, étaient moins susceptibles d’avoir un résultat défavorable par rapport aux patients sans traitement (p=0,04) (Fig 2.a). Parallèlement, les patients qui ont bénéficié de l’AZI, combinée ou non à la HCQ avec une CRP ≥ 100 mg/L, étaient moins susceptibles d’avoir un résultat défavorable par rapport aux patients sans aucun traitement (p=0,009) (Fig 2.b). Cependant, ces résultats ne sont pas reproductibles chez les patients ayant un nombre de lymphocytes < 1000/mm3 (p=0,80) et de même chez les patients ayant un niveau de CRP < 100 mg/L (p=0,50) (Figure S3.a, S3.b dans Données Complémentaires).

Figure 2

Figure 2. a. Courbe de survie de Kaplan-Meier pour les patients ayant une issue défavorable en fonction du traitement selon le nombre de lymphocytes ≥ 1000/mm3 (Log-Rank, p = 0,04). b. Courbe de survie de Kaplan-Meier pour les patients ayant une issue défavorable en fonction du traitement selon la CRP ≥ 100 mg/L (Log-Rank, p = 0,009).


4. Discussion
Notre étude souligne que l’issue défavorable (transfert aux soins intensifs et/ou décès) a diminué avec le temps pendant la gestion de la première vague de l’épidémie et a été associée à une réalisation accrue de la tomodensitométrie pulmonaire et à la prescription d’agents anti-infectieux malgré un besoin accru d’oxygénothérapie à l’admission. Cela suggère que les soins médicaux des patients atteints de COVID-19 se sont améliorés avec le temps dans notre hôpital.

En raison du confinement, il semble que les patients aient été admis plus tard dans la deuxième période que pendant la première période de l’épidémie et cela pourrait expliquer pourquoi ils avaient besoin de plus d’oxygénothérapie au départ. Nous suggérons qu’en cas de deuxième vague, il pourrait être pertinent d’introduire la surveillance télémédicale des signes vitaux, y compris l’oxymétrie de pouls à domicile. En effet, l’oxygénothérapie à domicile, telle que proposée par la plateforme française covidom chez les patients sortis de l’hôpital lors de la première vague de l’épidémie, était intéressante [12].

Dans les analyses multivariées, nos modèles ajustés sur le nombre de lymphocytes ou la CRP, ont montré que les patients qui bénéficiaient de l’AZI combinée ou non à la HCQ avaient 2,2 et 2,4 fois moins de chances d’avoir une issue défavorable que les patients sans traitement (p=0,04), respectivement. Cette découverte suggère que le nombre de lymphocytes, dont on sait déjà qu’il est étroitement lié à la gravité de la maladie COVID-19 [14,15], pourrait également être un facteur prédictif de la réponse au traitement anti-infectieux. En effet, les patients présentant un nombre de lymphocytes ≥ 1000/mm3 pourraient être des patients à un stade précoce de la COVID-19, ce qui plaide en faveur d’une initiation précoce des agents anti-infectieux, comme cela a été démontré précédemment avec le traitement par l’oseltamivir chez des patients gravement malades atteints de la grippe pandémique A (H1N1) de 2009 [16]. Toutefois, nous n’avons pas étudié s’il existait une relation entre le nombre de lymphocytes et le délai entre l’apparition des premiers symptômes et l’admission, car cette variable est déclarative et donc non fiable. De même, l’AZI, combiné ou non avec la HCQ, a montré un intérêt pour les patients hospitalisés présentant une inflammation systémique élevée (niveau de CRP ≥ 100 mg/L), connue sous le nom de « tempête de cytokines ». C’est un des arguments plaidant pour un possible effet immuno-modulateur du traitement tel que décrit précédemment par Zhao et al (17).

Nos résultats concordent avec une étude récente menée aux États-Unis par Arshad et al. qui ont conclu, dans une étude observationnelle rétrospective multicentrique, que le traitement par la HCQ seule et en combinaison avec l’AZI était associé à une réduction de la mortalité associée à la COVID-19 chez les patients hospitalisés. Un autre plan d’étude publié par Lagier et al [18], composé en partie de patients en soins ambulatoires, a révélé un résultat favorable et une diminution de l’excrétion virologique en utilisant la thérapie combinée de la QHC et de l’AZI dans un échantillon de grande taille (n>3000), chez une majorité de patients atteints d’une lymphocytopénie légère (≥ 1000/mm3). Enfin, Mahevas et ses collaborateurs [4] ont observé 15/15 résultats favorables dans un sous-groupe de patients recevant une QHC avec de l’AZI.

Il est intéressant de noter que notre étude se concentre sur l’intérêt potentiel du traitement par l’azithromycine, combiné ou non, en fonction de certains paramètres biologiques. En effet, l’activité antivirale potentielle de l’azithromycine est en accord avec les études in vitro précédentes concernant le SRAS-CoV-2 [19] ou le H1N1-pdm09 [20] et un essai clinique randomisé dans la prévention des infections respiratoires chez les enfants [21]. En outre, une publication récente a souligné le rôle de l’azithromycine contre le COVID-19 par le biais du récepteur CD147 des cellules souches [22]. En outre, une étude publiée dans le JAMA par Rosenberg et al. a mis en évidence une tendance potentielle à la baisse de la mortalité chez les patients recevant de l’azithromycine par rapport à la QHC ou à la norme de soins, bien qu’elle ne soit pas statistiquement significative (p=0,14). De plus, les auteurs ont discuté du fait que la rapidité avec laquelle les patients sont entrés dans l’unité de soins intensifs (dans les 48 heures) pourrait avoir sous-estimé l’efficacité du traitement. De plus, comme l’azithromycine est couramment prescrite pour les bronchites et autorisée en soins ambulatoires, une étude menée auprès de médecins généralistes pourrait être pertinente pour évaluer l’indication précoce de cette thérapie unique pour le traitement de COVID-19 chez les patients fragiles en ambulatoire.

En outre, notre expérience ne fait état d’aucun effet secondaire grave de cette thérapie combinée, pour autant que nous prenions la précaution nécessaire et que nous effectuions un ECG de suivi en utilisant une dose conventionnelle de HCQ, comme le proposent Borba et al (24).

Notre étude présente plusieurs limites. La première limite est la nature unique de l’étude, qui décrit l’expérience d’un centre unique dont les résultats pourraient ne pas être généralisables. Cependant, elle a été menée dans un hôpital spécialisé depuis des décennies dans le traitement des maladies infectieuses, les soins intensifs et la réadaptation. Depuis le début de l’épidémie de COVID-19, un bâtiment entier a été entièrement consacré à l’admission des seuls patients positifs au COVID-19. Au plus fort de l’épidémie, nous avions une capacité maximale de 85 lits dans le service de médecine et de 32 lits dans l’unité de soins intensifs.

De plus, nous avons observé un meilleur résultat favorable dans le temps lié à un nombre accru de CT-scans pulmonaires effectués (non recommandés au début de l’épidémie dans notre hôpital) et donc une prescription plus pertinente d’agents anti-infectieux. Néanmoins, nous ne pouvons pas exclure que d’autres facteurs de confusion aient pu jouer un rôle, car nous étions confrontés à une épidémie imprévisible, qui nous obligeait à mettre constamment à jour les lignes directrices concernant l’admission en USI, recommandant notamment de garder les patients plus longtemps dans les salles de médecine à haut débit d’oxygène (>6L/min) pendant la deuxième période de l’épidémie. Néanmoins, les délais entre l’admission et le transfert dans l’USI étaient similaires entre les 2 périodes, ce qui minimise ce facteur de confusion.

De plus, compte tenu des limites inhérentes à une étude descriptive avec un échantillon limité (n=132), nous n’avons pas pu déduire de causalité dans l’association entre l’utilisation de l’AZI±HCQ et l’amélioration du pronostic chez les patients COVID-19. En outre, nous avons également noté que certains facteurs de confusion imprévus (par exemple, la médication pré-hospitalière et le retard à l’admission) peuvent encore potentiellement modifier l’ampleur des effets de l’azithromycine sur l’issue de la pneumonie COVID-19. De plus, les choix d’agents anti-infectieux ont différé entre la première et la deuxième période, notamment parce qu’avant le 25 mars, la HCQ n’était pas autorisée par le ministre français de la santé et expliquait en partie l’utilisation courante du lopinavir-ritonavir à cette période.

Finalement, nous avons décidé de choisir un modèle multivarié plutôt qu’un score de propension car le but de cette étude n’était pas d’évaluer l’effet de l’AZI±HCQ sur le pronostic mais d’évaluer tous les facteurs qui auraient pu avoir un impact sur les soins médicaux.

En conclusion, les résultats de cette étude ont montré que le taux d’admission en soins intensifs a diminué de 43% au cours de la première période (du 5 au 19 mars) à 12% au cours de la deuxième période (du 20 mars au 25 avril).

De nombreux facteurs pourraient être impliqués dans l’amélioration des soins, y compris la mise en place d’un scanner pulmonaire de routine, une meilleure gestion de l’oxygénothérapie dans le service de médecine et éventuellement des agents anti-infectieux. En effet, notre étude suggère que l’AZI±HCQ pourrait avoir eu un impact sur le résultat de la COVID-19 dans une sous-population de patients (nombre de lymphocytes ≥ 1000/mm3 ou CRP ≥ 100 mg/L), ce qui soulève la question du moment optimal des interventions de traitement. Une étude contrôlée plus large et randomisée est nécessaire pour explorer les profils des patients répondant à cette thérapeutique et confirmer l’intérêt potentiel des paramètres biologiques pour l’initiation du traitement.

Déclaration des contributeurs
BD, PDT et CP ont conceptualisé et conçu l’étude, effectué les premières analyses, coordonné et supervisé la collecte de données, rédigé le manuscrit initial et revu le manuscrit.

BD, FB, PDT, TL ont conçu les instruments de collecte de données, ont collecté les données et ont revu et révisé le manuscrit. VP, DA, PM, AL ont participé à l’inscription des patients.

GB et IV étaient chargés des analyses statistiques et ont contribué à la version finale du manuscrit.

Tous les auteurs ont approuvé le manuscrit final tel que soumis et acceptent d’être responsables de tous les aspects du travail en s’assurant que les questions relatives à l’exactitude ou à l’intégrité de toute partie du travail sont correctement étudiées et résolues.

Déclaration d’intérêt concurrent
BD a reçu des honoraires de consultant ou des subventions de voyage de ViiV Healthcare et de Gilead Sc. PdT a reçu des honoraires de conseil ou des bourses de voyage de ViiV Healthcare, M.S.D et Gilead Sc. Les autres auteurs n’ont pas de conflit d’intérêt particulier.

Remerciements
Les auteurs tiennent à remercier le Pr Xavier Paoletti pour sa relecture du manuscrit et son attention particulière aux analyses statistiques.

Déclarations
Financement : Les auteurs n’ont aucune relation financière pertinente pour cet article à divulguer.

Approbation éthique : Non requise
Essai contrôlé randomisé : NCT04453501

Annexe. Matériels complémentaires

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